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被稱為“抗癌斗士”的CAR-T細胞近年來證明了自己的威力。3種使用T細胞治療淋巴瘤或白血病的療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準。而且，目前已有數(shù)百項試驗將其用于治療其他惡性腫瘤，包括實體腫瘤。但這些細胞可能很快就會有同伴了。研究人員已經(jīng)為其他免疫“衛(wèi)士”——自然殺傷細胞和巨噬細胞——配備了同樣類型的癌癥歸巢受體，而且自然殺傷細胞已經(jīng)在臨床試驗中首次亮相。

原文標題：Engineered natural killer cells may be the next great cancer immunotherapy

DOI：10.1126/science.aav4154

CAR-T細胞的名字來自嵌合抗原受體（CAR），能幫助免疫細胞靶向癌細胞。CAR自然殺傷（CAR-NK）細胞更安全、生產(chǎn)速度更快、成本更低，而且它們可能在T細胞衰退的情況下起作用。CAR巨噬細胞也有潛在優(yōu)勢，一家公司計劃今年對這些細胞進行首次臨床試驗。

雖然它們不太可能取代CAR-T細胞，但這些癌癥治療替代物“可能是細胞療法的一個補充”，美國休斯敦得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家Katy Rezvani說。她領(lǐng)導(dǎo)了CAR-NK細胞在美國的首次試驗，該試驗于2017年開始。

制造CAR-T細胞需要移除患者自身的T細胞，并通過基因改造以攻擊攜帶特定免疫刺激分子或抗原的癌細胞。這些細胞在臨床試驗中取得了令人印象深刻的結(jié)果——在一項研究中，它們緩解了83%的兒童急性淋巴細胞白血病患者病情。但是一些已經(jīng)接受了化療或放療的病人可能已沒有足夠的T細胞供應(yīng)。而這些強大的免疫戰(zhàn)士可能會觸發(fā)免疫系統(tǒng)分子（細胞因子）出現(xiàn)致命的泛濫，轉(zhuǎn)而攻擊普通的體細胞。

賓夕法尼亞大學(xué)血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家Saar Gill說，CAR-T細胞最大的缺點可能是它們不能很好地對抗實體腫瘤。腫瘤會排斥試圖進入的T細胞，并抑制免疫細胞進入和抑制CAR-T細胞靶向抗原的產(chǎn)生。研究人員正在嘗試幾種方法提高CAR-T細胞對抗實體腫瘤的能力。但科學(xué)家說，NK細胞是一個誘人的選擇。

“自然殺傷細胞是我們對抗癌細胞的第一道防線?！盧ezvani說。它們掃描體內(nèi)的其他細胞，摧毀任何被感染或其他異常的細胞，包括腫瘤細胞。明尼蘇達大學(xué)轉(zhuǎn)化免疫學(xué)家Jeffrey Miller指出，20多年來，研究人員一直在試圖利用NK細胞的抗癌活性。而通過增加CAR升級它們似乎能增強其效力。

例如，去年早些時候，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校干細胞生物學(xué)家Dan Kaufman和同事報告說，在小鼠中，CAR-NK細胞對卵巢腫瘤的抵抗能力與CAR-T細胞相當(dāng)，并且明顯優(yōu)于未改變的NK細胞。小鼠試驗也表明，使用CAR-NK細胞可能不會出現(xiàn)CAR-T細胞的某些副作用，如細胞因子釋放過多和神經(jīng)損傷。

CAR-NK細胞也可能不那么容易受到腫瘤的攻擊。因為NK細胞依賴其他受體識別腫瘤細胞，而不僅僅是CAR細胞，即使腫瘤的抗原發(fā)生改變，它們也能檢測到。此外，Kaufman還指出，給患者注射多劑量的CAR NK細胞并將其用于腫瘤治療是可行的，而CAR-T細胞的成本則將患者限制在單一劑量內(nèi)。

CAR-NK細胞的首批試驗于2016年在中國進行，對象是患有多種癌癥的患者，初步結(jié)果表明，這些細胞是安全的。去年在歐洲進行的一項試驗對腦癌膠質(zhì)母細胞瘤患者進行了CAR-NK細胞治療測試。在即將進行的MD安德森臨床試驗中，B細胞淋巴瘤患者將在CAR-NK細胞形成之前接受干細胞移植和化療，研究人員希望這可以清除殘留的癌細胞。

“我認為CAR-NK細胞的未來是光明的，但我們正處于起步階段。”霍桑紐約醫(yī)學(xué)院血液學(xué)家Mitchell Cairo說。另一個阻礙T細胞使用的是來源問題：來自患者以外的人的T細胞可能會引發(fā)致命的免疫并發(fā)癥，即移植物抗宿主病，移植細胞可能攻擊受者自身組織。

但是來自供體的NK細胞似乎不會引起這種反應(yīng)。雖然從獻血者的血液中篩選出NK細胞是可能的，但這種方法很昂貴，可能會對獻血者造成傷害。MD 安德森的兩項試驗都依賴于從臍帶血中分離出來的NK細胞，然后植入CAR。研究者表示，捐贈的臍帶血是豐富的，大量NK細胞可以從中生長。

相比之下，還有試驗通過從淋巴瘤患者身上提取細胞系中產(chǎn)生了足夠的NK細胞。德國德累斯頓技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)家Torsten Tonn說，盡管它們起源于癌癥，但似乎是安全的。Kaufman團隊還在探索NK細胞的另一種可能來源：誘導(dǎo)多能干細胞。

所有這些方法都可能使CAR-NK細胞無需再從癌癥患者自身的細胞中提取和修改。Miller指出，病人的免疫系統(tǒng)可能最終會排斥任何外來的NK細胞。但在此之前，Rezvani和其他研究人員認為，捐贈者的NK細胞將有時間對抗癌細胞，但問題是它們能否堅持足夠長的時間使病人受益。

與NK細胞一樣，巨噬細胞可以摧毀癌細胞。但問題是，腫瘤內(nèi)的大多數(shù)巨噬細胞都是“叛徒”，例如這些巨噬細胞可以通過壓制免疫攻擊來幫助腫瘤?！澳[瘤能讓巨噬細胞支持生長，并把它們變成自己的爪牙?！盙ill說。但是他和研究生Michael Klichinsky發(fā)現(xiàn)，用CAR裝備巨噬細胞可以防止它們轉(zhuǎn)換方向。